CAR T免疫疗法是利用T细胞来抵抗癌症,这是一种新型有前景的疗法。该疗法是从患者血液中分离出T细胞,然后在实验室对其进行基因改造,通过逆转录病毒和慢病毒载体、转座系统(如SB转座系统)或直接将 mRNA 转导到T细胞内,使T细胞表面表达嵌合抗原受体(CAR)。在实验室对这些T细胞进行扩增后回输到患者体内,然后这些T细胞可以找出癌细胞对其发起精确的免疫攻击。目前主要用于白血病的治疗,已在全国多家公立医院进行临床试验。CAR T细胞治疗抗白血病的疗效显著,但它也会引起很多令人头疼的副作用,主要为细胞因子释放综合征(又称细胞因子风暴)。输注的T细胞释放出细胞因子,能提高T细胞活性。但大量的细胞因子快速流入血液导致具有危险性的高烧和血压剧降。细胞因子释放综合征是接受了CAR- T细胞治疗的患者常出现的问题。IL-6抗体(Tocilizumab)+高剂量类固醇可缓解症状。我院与科研机构合作,在全国范围内招募临床试验志愿者,只要是CD19+的B细胞白血病或淋巴瘤均有机会进入临床试验。所需费用远低于骨髓移植,不需后继药物治疗,完全缓解率达90%。
李斯特菌是一种细胞内寄生菌,通过触发吞噬作用感染宿主细胞。它进入细胞胞质后,部分被吞噬溶酶体杀死,降解的蛋白通过MHC-II类分子途径呈递给CD4+ T细胞;另一部分逃逸溶酶体吞噬,进入胞质,在其中产生的蛋白被认为是宿主内生性蛋白,能够引发蛋白泛素化降解,经MHC-I类分子途径活化CD8+ T细胞。同时,李斯特菌通过菌壁表面蛋白与抗原呈递细胞的toll样受体结合等途径加强抗原呈递作用,诱生IL-12、INF-γ等Th1型细胞因子。以李斯特菌为载体制备的疫苗能募集T淋巴细胞及树突状细胞,强烈激活 toll 样受体和先天性免疫,启动抗原特异性 CD8+ T 细胞反应,能持久、高效地诱导机体抗肿瘤免疫,是一种高效的免疫增强工具。研究发现,删除了actA和pclB等毒性基因的李斯特菌疫苗CRS-207与胰腺癌疫苗GVAX及环磷酰胺联合治疗晚期胰腺癌能显著提高患者生存期,其机制与增强患者的天然免疫系统并使其识别和攻击胰腺肿瘤有关。安全性方面,减毒重组李斯特菌液直接注射人体后在保持免疫刺激能力的同时,未见任何毒副作用,不会引起全身性感染。应用前景:适用于细胞免疫低下患者提高免疫功能及恶性肿瘤的辅助治疗。减毒重组李斯特菌疫苗CRS-207已获美国FDA批准,用于晚期胰腺癌治疗。
2013 年诺贝尔生理医学奖颁发给致力于研究细胞内部囊泡运输体系的来自美国和德国的三位科学家。他们所研究的细胞囊泡(exosome)除了在细胞内进行囊泡分子运输外,还在细胞间进行囊泡运输,从而进行生物信号传递。肿瘤细胞也存在这种囊泡(又称为肿瘤囊泡),参与肿瘤细胞多种生理功能。研究发现,肿瘤囊泡可特异地组合起源的肿瘤细胞,极少与正常细胞作用。同时,它还携带肿瘤抗原信息,经树突状细胞吞噬后产生特异性肿瘤免疫。利用肿瘤囊泡的肿瘤靶向性和免疫原性,能高效杀伤肿瘤细胞,诱导特异性肿瘤免疫。这种新型技术称为肿瘤囊泡生物免疫治疗,采用肿瘤细胞释放的囊泡来包裹化疗药物,这些载药囊泡进入体内后更容易被肿瘤细胞(尤其是肿瘤干细胞)所摄取,可以有效地将药物输入到肿瘤细胞内,且极大程度地解决了化疗药物杀伤正常细胞和肿瘤细胞对化疗产生耐药性这两大化疗难题。临床试验证实,该技术具有靶向效应、聚焦效应、堵泵效应和免疫平衡效应等优势,具有精准、高效、持久、低毒副作用的效果,领先于其他已出现的抗癌疗法。该技术主要过程包括:采集患者个体肿瘤细胞--细胞扩增培养--与化疗药物共孵育--诱导细胞凋亡--收获肿瘤囊泡--回输患者体内。目前该技术已进入多中心临床试验,适用于肺癌、肝癌等多数恶性肿瘤的临床治疗,近期即将正式应用于临床。
近两年来,抗肿瘤药物研究中最令人兴奋的明星药,大概就是PD-1抗体。PD-1抗体带来的临床抗癌效果是前所未有的。它可以控制 50%的皮肤癌病人的癌症进展,治愈10%左右的皮肤癌病人。对于顽固的非小细胞肺癌病人,多年来医学上束手无策,PD-1抗体也对24%的病人有临床控制效果。由于其广谱抗癌作用,对肾癌,胃癌,乳腺癌,膀胱癌,血癌,头颈癌、肠癌和脑瘤等癌症的临床疗效也正在临床二期或三期试验之中。 临床实践表明,PD-1抗体对癌灶中浸润淋巴细胞较多的病人具有较高的疗效。但PD-1抗体(Nivolumab)对于50Kg以上的病人来说,一个疗程约花费24万人民币,连续3个疗程方可达到最佳疗效。如此高昂的治疗费用,对多数的中国家庭来说,无疑是巨大的,甚至是无法承受的经济负担。研究发现,与PD-1抗体效果类似的药物是干扰素,其能有效减少外周血PD-1表达阳性的淋巴细胞。同样的,它也可减少癌灶中的PD-1表达阳性的淋巴细胞。干扰素对肺鳞癌及肝癌的治疗效果较为理想。特别是肝硬化所致的肝癌,因其癌灶中浸润较多的淋巴细胞,干扰素不仅可以直接作用于肝癌细胞,还可减少淋巴细胞,诱导机体的抗肿瘤潜能,抗癌效果持续时间长,对身体的损伤明显小于化疗或放疗。从我科临床实践来看,干扰素治疗辅以中医药调理对于敏感病人的治疗效果优于化疗,在保证生活质量的同时最大限度地延长了病人的生存时间。
2014年1月15日,国际肿瘤学研究顶尖杂志《癌细胞》(Cancer Cell,影响因子25分)以封面论文的形式发表了中国医学科学院院长、医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛院士课题组侯晋副教授、周烨和郑媛媛博士及其合作者的研究论文,报道了其发现维甲酸诱导基因-I(RIG-I)在肝癌预后判断、干扰素治疗疗效预判和肝癌发生尤其是男性高发中的作用和机制。该肝癌转化医学研究工作为肝癌预后判断和干扰素治疗疗效预判提出了新的有效的分子标志物,并发现了RIG-I基因在调控肝癌发生尤其是男性高发中的新机制(Cancer Cell. 2014; 25: 49-63)。肝癌尤其是乙肝相关肝癌是我国目前的重大疾病,严重危害我国人民健康,干扰素治疗是临床治疗肝癌的重要手段,但部分患者对于干扰素治疗敏感性较差,目前尚缺乏干扰素疗效预判行之有效的分子标志物,使得干扰素临床治疗肝癌面临重大瓶颈。在曹雪涛院士指导下,课题组侯晋副教授、周烨和郑媛媛博士通过与多家单位联合攻关,发现维甲酸诱导基因RIG-I在肝癌中发生了显著的表达降低,并与肝癌患者较差的预后密切相关,因而提出了肝癌预后判断的新靶点。同时,干扰素治疗对于肝癌组织中RIG-I表达较高者有较好疗效,而表达较低者干扰素治疗无效,据此提出了有效的肝癌干扰素治疗疗效预判的分子标志物。分子机制研究发现,RIG-I能够抑制磷酸酶SHP1对干扰素下游效应JAK-STAT信号中STAT1磷酸化活化的负向调控作用,因而增强了干扰素的下游效应信号以维持干扰素长期疗效。此外,课题组还进一步研究了RIG-I在肝癌发生尤其是男性高发中的作用和机制,发现RIG-I在男性肝脏中表达较女性低,而RIG-I缺陷小鼠在肝癌诱导模型中肝癌发生和进展显著加剧,因此提出了RIG-I在肝癌发生中发挥了重要的抑癌基因作用,而男性肝脏RIG-I表达较低可能是肝癌高发于男性的新机制。由此,课题组的该项肝癌转化医学研究提出了RIG-I是肝癌预后判断和干扰素治疗疗效预判的有效分子标志物,并发现了RIG-I在肝癌发生和男性高发中的新机制。本研究工作是该课题组继2011年发现microRNA-199是肝癌预后判断和基因治疗新靶点(Cancer Cell. 2011; 19: 232-43)之后第二次在肝癌转化医学研究领域取得的重大突破。microRNA-199研究工作曾与"天宫一号和神州八号成功交汇对接"、"蛟龙号载人潜水突破5000米"和"杂交水稻亩产突破900公斤"等成果共同被评选为"2011年中国十大科技进展"。本次工作同样面向我国重大疾病防治需求和医学界目前普遍重视的转化医学研究,在国家"十二五"重大专项、"973"项目和国家自然科学基金资助下,集基础研究、生物技术和临床实验研究等多家单位和学科交叉合作的成果,为肝癌患者的临床治疗尤其是干扰素治疗带来了新的希望。
射波刀,是一种精准性放疗技术,是继伽马刀之后针对头部、体部肿瘤又一从国外引进的先进诊疗技术。 射波刀目前主要应用于体部肿瘤局限性精准治疗,对于很多体部肿瘤来说射波刀技术相对于传统的伽马刀优势更多,由于融入了呼吸动态追踪技术,对于肺癌、肝癌等这类随呼吸移动比加大的肿瘤也可能通过精准放疗达到治疗效果,而对比其他放疗来说射波刀的副作用更小了。我院开展射波刀治疗恶性肿瘤十多年,治疗效果显著,明显减少了病人的病痛,减少了治疗和复查费用,更为一些不能手术的恶性肿瘤患者带来了新生。统计结果表明,射波刀治疗效果优于手术治疗效果。射波刀治疗适应症:颅内恶性肿瘤:神经胶质瘤、星型胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突神经胶 质细胞瘤、血管母细胞瘤、髓母细胞瘤、转移瘤、其他恶性瘤。 颅内良性肿瘤:脑膜瘤、听神经瘤、神经鞘膜瘤、垂体瘤、颅咽管瘤、室管 膜瘤、脊索瘤、其他良性肿瘤。 头颈部肿瘤:舌癌、喉癌、鼻腔恶性肿瘤、 扁桃体癌、腮腺癌、早期及放疗后复发的鼻咽癌。 胸部肿瘤:肺癌、肺转移癌、胸壁肿瘤、胸膜肿瘤等。 腹部肿瘤:肝癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、腹膜后转移的恶性肿瘤等。 妇科肿瘤:宫颈癌、子宫癌、卵巢癌。 骨原发或转移的各种恶性肿瘤。 各种软组织肿瘤。 脊髓的原发性和转移性肿瘤。 脊柱的原发性和转移性肿瘤。 其它:动静脉血管畸形、海绵状血管畸形、三叉神经痛、癫痫等。 特别适用于以下情况:1、肿瘤靠近放射线敏感的组织和重要器官(如颅内、脊髓 肿瘤) 2、位于复杂组织器官结构部位很难通过外科手术切除的复杂肿瘤 3、多个转移灶、多处转移无法通过外科手术切除的复杂肿瘤 4、肿瘤患者太虚弱难以接受手术或拒绝手术 5、手术后复发的肿瘤 6、已经经过其它放疗设备照射的肿瘤。关于射波刀的治疗费用一直是患者比较关心的问题,目前射波刀在国内定价还是比较高昂。一般一个疗程下来患者需要花费5-6万元不等,可在医保范围报销,比例一般为50%。华南华中地区详细可咨询:0771-2183181广西中医药大学附属瑞康医院
肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤之一,肺癌的发病率和死亡率近年来呈明显上升趋势,严重威胁着人类健康。虽然临床上已经联合应用手术、化疗、放疗等综合治疗方案,但肺癌患者五年生存率仍不高,迫切需要寻找新的治疗途径和方法以根治或控制肺癌。肿瘤干细胞理论认为,肿瘤是一种干细胞疾病,具有自我更新和无限增殖能力的少数肿瘤干细胞是肿瘤发生或复发的根源。本文就肺癌干细胞最新研究及靶向肿瘤干细胞的潜在药物研究进行综合分析,为肺癌治疗和研究提供了新的思路。目前大量的理论和实验均表明肿瘤干细胞可能与耐药性密切相关。与正常干细胞类似,生长缓慢和多处于休眠状态有助于肿瘤干细胞耐药性的产生。此外,肿瘤干细胞表面高表达多种ABC转运蛋白,例如ABCB1基因编码P2糖蛋白、ABCG2/MXR基因编码多药耐药相关蛋白1(MRP1)和乳腺癌耐药蛋白2(bcl-2),它们具备外排药物、毒物的能力。ABCG2、ABCB1或ABCC1基因敲除的小鼠对长春碱、异阿凡曼菌素、米托蒽醌等药物更加敏感,提示ABC转运子可保护细胞不受化疗药物影响,也可能经过基因突变的积累,肿瘤干细胞把这种多药耐药机制遗传下来;或存在基因突变或分化异常导致复发的肿瘤出现了多药耐药性,这就可以解释为什么本来不具有耐药性的肿瘤在化疗后复发获得多药耐药性。Sung等也发现 A549细胞株的侧群细胞亚群有ABCG2基因高表达,且MDR1和ABCC2基因高表达,并证明了其与肿瘤耐药性有关。 肺癌干细胞与肺癌复发肺癌传统治疗方案中,放射疗法、化学药物疗法等被广泛应用于包括肺癌在内的各种恶性肿瘤,但是这些手段往往在治疗初期效果显著,但是维持时间短暂且伴有复发现象。放化疗手段杀伤的靶细胞为增殖活跃的肺癌细胞或定向前体细胞,而休眠的肺癌干细胞往往处于G0期,对射线和化学药物不敏感,可以抵御放化疗的杀伤,成为以后复发的根源,这可能是当前治疗恶性肿瘤失败的原因。因此针对肿瘤干细胞的治疗可能效果更持久,靶向去除肺癌干细胞将是治疗肺癌的新突破点。 潜在的肿瘤干细胞靶向药物肿瘤干细胞靶向药物的原理主要是通过抑制肿瘤干细胞自我更新和增殖的信号转导通路,包括Wnt/β-catenin、SHH、Notch、PI3K/PTEN/AKT。也可通过阻断ABC转运蛋白而逆转肿瘤干细胞的耐药性,协同其他化疗药物一同发挥疗效。或者通过小分子抑制剂如RNAi技术阻止这些信号通路的活化来治疗肿瘤。目前有多种药物可通过作用于某些通路影响肿瘤干细胞的自我更新或改变其微环境。γ蛋白分泌酶抑制剂可靶向Notch通路来抑制白血病和淋巴瘤细胞的生长。改善肿瘤干细胞的微环境,特别是血管生成。目前已经证实,抗血管内皮生长因子的单克隆抗体-贝伐珠单抗对于结肠癌治疗有效。抗血管生成治疗已经应用在非小细胞肺癌的治疗中,并使患者的生存获益。直接靶向肺癌干细胞,根据特异性的表面分子标志识别肺癌干细胞,制备单克隆抗体,携带放射性物质或化疗药物,直接靶向放化疗,最终促使肺癌干细胞凋亡,使肿瘤失去生成新的肿瘤细胞的能力,争取达到根治的目的。通过肿瘤干细胞表面的分子抗原进行靶向杀伤。现已应用于临床的吉姆单抗/奥佐米星是人源化的抗CD133单抗和细胞毒抗肿瘤抗生素刺孢霉素的偶联物,用于治疗复发的急性髓性白血病(AML)。最近发现抗CD44的单抗可以消除AML干细胞。莱菔硫烷是从绿花椰菜或绿花椰菜幼芽中提取的一种天然化合物。它的抗肿瘤疗效在不同的肿瘤中提到证实。例如,口服或静脉注射莱菔硫烷可抑制前列腺癌PC-3和胰腺癌Panc-1移植瘤的肿瘤生长。绝经前患乳腺癌的风险可通过口服莱菔硫烷来降低人,口服的莱菔硫烷到达乳腺后提高解毒酶的活性。此外,莱菔硫烷还有逆转肿瘤耐药和复发的潜能。最近的一项研究表明,莱菔硫烷能有效阻断胰腺癌的肿瘤耐药,经由诱导配体干扰NF-κB抗凋亡通路,引起TNF-α相关凋亡。另一项研究暗示莱菔硫烷能逆转多柔比星耐药恢复细胞的凋亡诱导。最近的研究表明,莱菔硫烷能有效抑制乳腺癌干细胞,即使在较低的药物浓度下仍有较高的抑制效率。更重要的是,被莱菔硫烷处理后的肿瘤干细胞即使去除药物接触后,莱菔硫烷对肿瘤干细胞的抑制作用依然存在。已知莱菔硫烷抑制乳腺癌干细胞的机制是通过抑制Wnt/β-catenin信号通路的激活。作为一种优良的靶向肿瘤干细胞化学药物,莱菔硫烷的作用机制目前仍需要进一步深入研究。另一种食源性化合物是多酚类的白黎芦醇,存在于多种植物中,包括葡萄、花生和许多不同的中草药。研究表明,白黎芦醇具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、神经保护和免疫调节活性。白黎芦醇可调节与肿瘤发生发展相关的多种信号通路。它在胰腺癌的抗肿瘤活性包括抑制肿瘤细胞增殖和血管生成,诱导细胞凋亡。白黎芦醇能在体外和胰腺癌原位肿瘤中增加吉西他滨的抗肿瘤活性。近来的研究表明,白黎芦醇增强抗肿瘤药物的治疗潜能,使肿瘤细胞对化疗和放疗敏感性增加。最新研究还提示白黎芦醇能通过抑制肿瘤细胞的多潜能因子和EMT,有效地抑制人或转基因鼠中的胰腺癌干细胞。与莱菔硫烷共同处理肿瘤干细胞时具有协同作用。另外,著名美国肿瘤学家Weinberg及其团队从16000种化学物中筛选出一种能够有效抑制乳腺癌肿瘤干细胞的药物,Salinomycin,中文名称叫做盐霉素,并证明其杀死小鼠身上乳腺癌干细胞的效力比普通抗癌药物泰克索(Taxol)高100倍,Salinomycin不仅能杀死小鼠身上的乳腺癌干细胞,还能抑制它们生出新的肿瘤细胞,同时还能减缓已经存在的肿瘤的生长速度,相关报道发表在2009年Cell杂志上。Salinomycin属于聚醚类一元羧酸,分子式为C42H69O11Na,分子量772.99,由白色链霉菌发酵产生,具有特殊的环状结构,是典型的离子载体抗生素,它对细胞中的阳离子,尤其K+、Na+的亲和力特别强,使生物所必需的阳离子通过膜上脂质屏障的浸透性增强,妨碍细胞内外阳离子的传递,使细胞内外离子浓度发生变化,从而影响渗透压,最终使细胞崩解,起到杀菌作用,对大多数革兰氏阳性菌和各种球虫有较强的抑制和杀灭作用,故目前主要使用于畜禽的防虫剂或生长促进剂。
晚期肿瘤,通常已出现全身多发转移,无法经手术或放疗等手段控制肿瘤的扩散,只有通过化疗或靶向治疗才能控制播散的肿瘤细胞。临床实践证实,靶向治疗只有少数人适用,而化疗病人通常只能比不做化疗的病人提高生存时间一到二个月,但代价却是明显降低生存质量及高额的治疗费用。从人文主义角度来看,化疗是一种得不偿失的选择。2015年最新的医学进展,晚期肿瘤病人有了新选择--免疫治疗。 最新的研究表明提示,有效的肿瘤免疫治疗策略旨在促进肿瘤 - 免疫循环,解除已成形肿瘤的免疫抑制作用。常见的免疫治疗手段包括:细胞因子(可以促进树突细胞成熟和 T 细胞分化)、节点抑制剂(checkpoint inhibitors)(可以预防 T 细胞无响应)、toll 样受体激动剂、溶瘤病毒(oncolytic viruses)(可以诱导坏死肿瘤细胞死亡、释放风险相关分子模式(DAMPs)、激活系统性自体免疫)、原生 T 细胞和转基因 T 细胞的过继转移(可以通过 T 细胞受体识别特异性肿瘤抗原)。 由于疫苗(vaccines)具有激活 T 细胞的能力,科研人员同样对其进行了深入研究。然而,疫苗并没有显著的抗肿瘤活性,也许是因为疫苗无法抵抗肿瘤微环境中的免疫抑制作用。 美国著名的Le 团队开展了一项随机 II 期临床试验,他们以更合理的设计、更精确的方法对免疫治疗进行了优化。他们评估环磷酰胺 - 肿瘤疫苗(GVAX)治疗、以及环磷酰胺 - 肿瘤疫苗 - 重组李斯特菌联合治疗对胰腺癌患者的治疗效果。 GVAX 是一种灭活的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)- 编码的同种异体肿瘤细胞疫苗。免疫治疗联合疗法的具体细节是,环磷酰胺与肿瘤疫苗同时给药,随后注射大量活的重组李斯特菌(Listeria monocytogenes),这种细菌可以表达间皮素(mesothelin),并将其释放到抗原递呈细胞的细胞质中。其中,61 位患者接受环磷酰胺 - 肿瘤疫苗 - 重组李斯特菌联合治疗、29 位患者接受环磷酰胺 - 肿瘤疫苗治疗。两组患者治疗前后均没有出现客观缓解(objectiveresponses),但是联合治疗组的总体生存率显著升高(9.7 月对 4.6 月,P=0.02)。这可能与间皮素 - 特异性 CD8+ T 细胞反应的水平升高相关。 这项研究表明,即便是难以治疗的晚期胰腺癌(pancreatic cancer)也会对肿瘤免疫治疗产生治疗响应。这项研究为了改善治疗效果将多种治疗方式联合,例如使用环磷酰胺(pancreatic cancer)降低调节性 T 细胞水平、使用同种异体全细胞疫苗来激活初始 T 细胞反应、通过释放GM-CSF 促进局部树突细胞的聚集和成熟、使用细胞内细菌激活 toll 样受体和先天性免疫、上调抗原递呈细胞间皮素表达水平以启动抗原特异性 T 细胞反应。 尽管此项研究没有出现客观缓解,但是总体生存率的预定分析结果是喜人的。这就是免疫治疗试验的共同特征,即观察不到客观缓解或无进展生存率(progression-free survival),其原因可能是治疗反应的延迟动力学(delayed kinetics in therapeutic response)。因此,在进行新的临床试验设计时,最好将总体生存率或其他的终点结果作为指标评估肿瘤免疫治疗的潜在疗效。 重要的是,与化放疗相比,肿瘤免疫治疗的耐受性很好。在免疫治疗中最常见的不良反应仅限于发热、淋巴细胞减少、疲劳和肝酶水平升高。这可能与免疫治疗药物中含有 GM-CSF 相关。 目前细胞免疫治疗肿瘤由于其疗效不可评估,在欧美国家中已被抛弃。引用细胞免疫治疗肿瘤的提出者的原话:我不知道体外扩增的免疫细胞跑到哪里去了,唯一确定的是,它们没有浓集到肿瘤病灶中。 肿瘤免疫治疗的临床实践策略:以温和化疗药物或放疗等手段打破局部肿瘤免疫耐受,同时以自身肿瘤细胞经体外扩增后紫外线灭活,产物+GM-CSF皮下治射。后续辅以脂多糖等细菌产物皮下注射以激活Toll样受体。升级方案:打破局部免疫耐受,同时以自身肿瘤细胞混合人同类型肿瘤细胞GVAX皮下注射,后续辅以活的重组李斯特菌(Listeria monocytogenes)。在这些治疗过程中,中医药调理有一定的增效作用。